1521 (MDXXI, na numeração romana) foi um ano comum do século XVI do Calendário Juliano, da Era de Cristo, e a sua letra dominical foi F (52 semanas), teve início a uma terça-feira e terminou também a uma terça-feira.
Cuauhtémoc, o último imperador Azteca rende-se ao conquistador Fernando Cortés.
Primeira viagem de circum-navegação terra, feita pelo navegador português Fernão de Magalhães.
Revolta em Pamplona contra a ocupação castelhana durante a Conquista de Navarra.
Criação do Concelho do Barreiro.
Separação da paróquia de Santo António da cidade do Funchal.
3 de Janeiro - Martinho Lutero é excomungado pela Bula pontifícia Decet Romanum Pontificem do Papa Leão X.
6 de Março - Fernão de Magalhães descobre o Guam.
16 de Março - Fernão de Magalhães chega às Filipinas.
20 de Março - Nomeação do Corregedor António de Macedo no cargo de corregedor das ilhas dos Açores.
10 de Abril - Em Portugal, Beja é elevada a cidade.
20 de Abril – Nomeação do licenciado António de Macedo no cargo de corregedor das ilhas dos Açores.
25 de Maio - No fim da Dieta de Worms, Carlos V, Imperador da Alemanha declara Martinho Lutero fora da lei, através do Édito de Worms.
8 de Maio - Pedro Canísio, jesuíta holandês (m. 1597).
4 de Agosto - Papa Urbano VII (m. 1590).
13 de Dezembro - Papa Sisto V (m. 1590).
Thomas Wyatt (filho), líder rebelde durante o reinado da rainha Maria I de Inglaterra (m. 1554).
27 de Abril - Fernão de Magalhães, morto por nativos das Filipinas.