De meados do Século XX ao Século XXI os Estados Unidos impõem um embargo comercial, econômico e financeiro a Cuba, o mais duradouro da história moderna. O embargo a Cuba é aplicado principalmente por meio de seis estatutos: a "Lei de Comércio com o Inimigo" de 1917, a "Lei de Assistência Externa" de 1961, o "Regulamento de Controle de Ativos Cubanos" de 1963, a "Lei de Democracia Cubana" de 1992, a "Lei Helms-Burton" de 1996 e a "Lei de Reforma das Sanções Comerciais e de Melhoria das Exportações" de 2000. A Assembleia Geral das Nações Unidas aprovou todos os anos, desde 1992, uma resolução exigindo o fim do bloqueio econômico estadunidense a Cuba, sendo os Estados Unidos e Israel as únicas nações a votar consistentemente contra as resoluções.
Em 14 de março de 1958, os Estados Unidos impuseram um embargo à venda de armas a Cuba, durante o regime de Fulgencio Batista. Novamente em 19 de outubro de 1960 (quase dois anos após a Revolução Cubana levar à deposição do regime de Batista), os Estados Unidos embargaram as exportações para Cuba, exceto alimentos e remédios, depois que Cuba estatizou, sem indenização, as refinarias de petróleo de propriedade americana. Em 7 de fevereiro de 1962, o embargo foi estendido para incluir quase todas as exportações. A "Lei Helms-Burton" restringiu ainda mais os cidadãos dos Estados Unidos de fazer negócios em ou com Cuba, e determinou restrições ao fornecimento de assistência pública ou privada a qualquer governo sucessor em Havana, a menos e até que certas reivindicações contra o governo cubano fossem atendidas. Em 1999, o presidente Bill Clinton expandiu o embargo comercial, proibindo também as subsidiárias estrangeiras de empresas americanas de negociar com Cuba. Em 2000, Clinton autorizou a venda de produtos "humanitários" dos Estados Unidos para Cuba.
Segundo a "Lei de Democracia Cubana" de 1992, o objetivo declarado é manter as sanções contra Cuba "enquanto o governo cubano se recusar a avançar em direção à democratização e maior respeito pelos direitos humanos". William M. LeoGrande resumiu que o embargo contra Cuba é "o mais antigo e abrangente regime de sanções econômicas dos Estados Unidos contra qualquer país do mundo. Compreende uma complexa colcha de retalhos de leis e determinações presidenciais" impostas há mais de meio século, que há muito o líder cubano e ex-presidente Fidel Castro certa vez chamou de "uma bola de lã emaranhada". De acordo com LeoGrande, "os presidentes [dos Estados Unidos] apertaram ou relaxaram para se adequarem às suas próprias estratégias - alguns buscando derrubar ou punir o regime cubano com pressão econômica, outros buscando melhorar as relações recorrendo ao soft power em vez da força. O impacto das sanções dos EUA também variaram, às vezes infligindo sérios danos à economia cubana e outras vezes sendo apenas um incômodo caro. Mas o embargo nunca foi eficaz em alcançar seu objetivo principal: tirar do poder o regime revolucionário de Cuba ou curvá-lo ao desejo de Washington."
Em 2015, o valor dos ativos americanos confiscados pelo governo cubano foi estimado em 8 bilhões de dólares, enquanto que o governo cubano estimou em 121 bilhões de dólares o prejuízo decorrente do embargo.
Em Cuba, o embargo é chamado el bloqueo (em espanhol: o bloqueio), no entanto, não houve um bloqueio militar físico do país pelos Estados Unidos desde a Crise dos Mísseis em 1962. O governo cubano frequentemente culpa o embargo dos Estados Unidos pelos problemas econômicos de Cuba. Os Estados Unidos ameaçaram suspender a ajuda financeira a outros países se comercializarem produtos não alimentícios com Cuba. As tentativas dos Estados Unidos de realizar essas medidas foram veementemente condenadas pela Assembleia Geral das Nações Unidas como uma medida extraterritorial que infringe "a igualdade soberana dos Estados, a não intervenção em seus assuntos internos e a liberdade de comércio e navegação como fatores primordiais para a condução dos assuntos internacionais".
Apesar da existência do embargo, Cuba pode, e faz, o comércio internacional com muitos países, incluindo muitos aliados dos Estados Unidos; entretanto, as empresas sediadas nos Estados Unidos e as empresas que fazem negócios com os Estados Unidos, comercializam com Cuba sob o risco de sanções dos Estados Unidos. Cuba é membro da Organização Mundial do Comércio desde 1995. A União Europeia é o maior parceiro comercial de Cuba e os Estados Unidos são o quinto maior exportador para Cuba (6,6% das importações de Cuba vêm dos Estados Unidos). Cuba deve, no entanto, pagar em dinheiro por todas as importações, pois não é concedido nenhum crédito financeiro ao Governo Cubano.
Além das críticas aos direitos humanos em Cuba, os Estados Unidos detêm US$ 6 bilhões em ações financeiras contra o governo cubano. A posição pró-embargo é que esta é, em parte, uma resposta adequada a essas reivindicações não endereçadas. O Grupo de Trabalho da América Latina argumenta que exilados cubano-americanos pró-embargo, cujos votos são cruciais no estado da Flórida, levaram muitos políticos a adotarem opiniões semelhantes às suas. Alguns líderes empresariais, como James E. Perrella, Dwayne O. Andreas e Peter Blyth, se opuseram às visões cubano-americanas, argumentando que o livre comércio seria vantajoso tanto para Cuba, como para os Estados Unidos.
Grupos de direitos humanos, incluindo a Anistia Internacional, a Human Rights Watch e a Comissão Interamericana de Direitos Humanos, também criticaram o embargo. Os críticos alegam que as leis do embargo são muito severas, citando o fato de que as violações podem resultar em até 10 anos de prisão e multas pesadas que variam de US$ 1 milhão para empresas a US$ 250 mil para cidadãos.
Os Estados Unidos impuseram um embargo de armas a Cuba em 14 de março de 1958, durante o conflito armado entre rebeldes liderados por Fidel Castro e o regime de Fulgencio Batista. O conflito armado violou a política dos Estados Unidos, que permitia a venda de armas para países latino-americanos que faziam parte do Tratado Interamericano de Assistência Recíproca, desde que não fossem utilizados para fins hostis. O embargo de armas teve mais impacto sobre Batista do que sobre os rebeldes. Depois que o governo socialista de Castro chegou ao poder em 1 de janeiro de 1959, Castro fez aberturas aos Estados Unidos, mas foi rejeitado pelo governo do presidente Dwight D. Eisenhower, que em março começou a fazer planos para ajudar a derrubá-lo. O Congresso não quis levantar o embargo.
Em maio de 1960, o governo cubano começou a comprar abertamente armamentos regulares da União Soviética, citando o embargo de armas dos Estados Unidos. Em julho de 1960, os Estados Unidos reduziram a cota de importação de açúcar mascavo de Cuba para 700 mil toneladas, sob a Lei do Açúcar de 1948; e a União Soviética respondeu concordando em comprar o açúcar.Em outubro de 1960, ocorreu um incidente importante: o governo Eisenhower se recusou a exportar petróleo para a ilha, deixando Cuba dependente do petróleo soviético, que as empresas americanas em Cuba se recusaram a refinar. Isso levou o governo cubano a encampar e estatizar as três refinarias de petróleo de propriedade americana no país como resposta. Os proprietários das refinarias não foram indenizados pela encampação de suas propriedades. As refinarias tornaram-se parte da empresa estatal Unión Cuba-Petróleo. Isto levou o governo Eisenhower a lançar o primeiro embargo comercial, que foi uma proibição contra a venda de todos os produtos a Cuba, exceto alimentos e medicamentos. O regime cubano respondeu com a encampação de todas as empresas americanas e da maioria das propriedades privadas americanas na ilha. Nenhuma indenização foi dada pelas expropriações e vários diplomatas foram expulsos de Cuba.
A segunda onda de estatizações levou o governo Eisenhower, em uma de suas últimas ações, a romper todas as relações diplomáticas com Cuba em janeiro de 1961. O embargo comercial parcial dos Estados Unidos a Cuba continuou sob a Lei de Comércio com o Inimigo de 1917.