A Guerra Guaranítica (1753–1756) foi o conflito armado envolvendo as tribos Guarani das missões jesuíticas contra as tropas espanholas e portuguesas, como consequência do Tratado de Madrid (1750) que definiu uma linha de demarcação entre o território colonial espanhol e português na América do Sul.
O limite estabelecido entre as duas nações era demarcado pelo rio Uruguai, com Portugal possuindo o território a leste do rio e a Espanha a oeste. Isso fez com que as sete missões jesuítas a leste do rio Uruguai, conhecidas como Missões Orientais, deveriam ser desmanteladas e deslocadas para o lado oeste espanhol do rio. Essas missões: São Miguel, Santo Ângelo, São Lourenço Mártir, São Nicolas, São João Batista, São Luiz Gonzaga e São Francisco de Borja foram algumas das mais populosas da América do Sul com 26 362 habitantes, de acordo com um recenseamento dos jesuítas e muitos mais nas áreas circundantes.
Em 1754, os jesuítas entregaram o controle das missões, entretanto os guaranis, liderados por Sepé Tiaraju, recusaram-se a cumprir a ordem de mudança. A princípio os esforços feitos pelo exército espanhol para remover vigorosamente os guarani das missões falharam, estendendo o conflito na região da La Plata. Em 10 de fevereiro de 1756, uma força combinada de 3 000 soldados espanhóis e portugueses lutaram contra os guaranis na Batalha de Caiboaté. O conflito resultou na morte de 1 511 guaranis, enquanto os europeus sofreram apenas 4 mortes. Na sequência da batalha, o exército conjunto luso-espanhol ocupou as sete missões.
As missões jesuítas guaraníticas eram um conjunto de trinta cidades missionárias fundadas no século XVII pela ordem religiosa católica da Companhia de Jesus, entre os aborígenes guaranis e povos relacionados, cujo propósito era sua evangelização. Geograficamente, quinze dessas missões se localizavam nas províncias atuais de Misiones e Corrientes, na Argentina; oito delas na atual região do Paraguai e as sete restantes, chamadas Missões Orientais, localizadas no sudoeste do Brasil. Todas estas regiões localizadas na jurisdição chamada Província Paraguaia localizada no Virreinato do Peru e regiões abrangentes do atual Paraguai, Argentina, Uruguai e partes da Bolívia, Brasil e Chile.
Com o coroamento de Fernando VI (1746-1759), na Espanha, tendo como rainha Bárbara de Bragança (1711-1758), filha de João V (1689-1750), de Portugal; o novo rei espanhol herdou o beligerante problema de fronteiras entre os dois domínios, causa de constantes guerras, arregimentação de tropas e da população. Fernando VI escolheu uma política conciliadora, optando pela neutralidade frente às tensões entre a França e a Inglaterra, e estabelecendo um momento de reconstrução do seu poder econômico e militar no mundo. Consequentemente a aproximação com Portugal se tornou mais efetiva e crucial para o Tratado de Madrid no ano de 1750. Fernando VI foi coroado em 10 de junho de 1746. Em 12 de novembro já ocorriam as primeiras negociações para um tratado de limites abrangente.
Desde 1680, Portugal havia implantado o enclave da Colônia do Sacramento na sua banda oriental (atual Colônia, no Uruguai), em uma operação de interesse geopolítico para expandir suas fronteiras, mas que se revelara economicamente substancioso pelo contrabando da prata, do couro, do chifre, do sebo e da erva-mate. Três guerras importantes já haviam sido travadas pelo reduto, perdidas por Portugal, mas recuperado na esfera diplomática. Quando não estava em guerra ou ocupada, a Colônia do Sacramento encontrava-se bloqueada permanentemente pela esquadra naval e tropas de terra da Espanha. Este conflito gerou um impasse nas as missões jesuíticas da bacia do alto Uruguai. Quando as negociações vislumbraram a permuta da Colônia do Sacramento pelos Sete Povos, o marquês de la Ensenada e o jesuíta Francisco de Rávago manifestaram-se contra.
Desde o início das conversações, dois problemas de “usurpação” de territórios afloraram. A Espanha indicava a exagerada progressão lusitana sobre o sul, com a anexação do Rio Grande de São Pedro e parte da banda oriental do Uruguai, além da famigerada Colônia do Sacramento. Portugal, por sua vez, indicava a posse espanhola ilegítima das Filipinas. Depois de diversas conferências, os dois reinos adotaram o princípio do Uti possidetis para as questões dos domínios ultramarinos, associado aos marcos notáveis das divisões naturais “dos montes ou rios grandes”. O critério possibilitou que Portugal ficasse com o domínio da Amazônia e a Espanha com o do Rio da Prata, combinado com algumas concessões mútuas de territórios adjacentes.
No entanto, a cessão das missões jesuítas aos portugueses foi um preço elevado para os líderes políticos espanhóis. Desde a sua criação, os jesuítas foram capazes de criar uma barreira real para a penetração portuguesa no Rio de la Plata e no Paraguai, formando, de fato, as únicas populações permanentes em uma fronteira irresoluta e tradicionalmente despovoada, um fato que facilitou o avançado lusitano sobre ela. Além disso, os jesuítas tinham conseguido com persuasão a pacificação hierárquica das tribos indígenas naquela região e sua conversão em trabalhadores disciplinados e convertidos ao cristianismo. Este valor agregado que os missionários indígenas tinham (sua integração social e a produtividade de que eram capazes) tornava-os objeto da ganância dos bandeirantes, expedições de caça de índios que, a partir de cidades como São Paulo, no Brasil Português, buscavam para proporcionar escravos mais baratos do que os negros africanos aos latifundiários portugueses para as suas explorações agrícolas. Ao longo do século XVII e na primeira metade do século seguinte, as bandeiras e os missionários indígenas, liderados pelos jesuítas, entraram em confronto em confrontos sangrentos, geralmente favoráveis ao último, como, por exemplo, a batalha de Mbororé (sobre um afluente do curso superior do rio Uruguai), em 1641.
Por fim, a coroa espanhola preferiu entregar esses domínios em troca da Colônia e o novo Tratado foi assinado em Madri a 13 de janeiro de 1750, tendo como signatários José de Carvajal e o visconde de Vila Nova de Cerveira (Luis Silva Teles). Deixavam de valer o Tratado de Tordesilhas (1494) e a Tratado de Saragoça (1529).
Das povoações ou aldeias, que cede S. M. C. na margem oriental do rio Uruguai, sairão os missionários com todos os móveis e efeitos levando consigo os índios para os aldear em outras terras de Espanha; e os referidos índios poderão levar também todos os seus bens móveis e semoventes, e as armas, pólvoras e munições, que tiverem em cuja forma se entregarão as povoações à Coroa de Portugal com todas as suas casas, igrejas e edifícios, e a propriedade e posse do terreno. As que se cedem por Sua Majestade Fidelíssima e Católica nas margens dos rios Pequiri, Guaporé e das Amazonas, se entregarão com as mesmas circunstâncias que a Colônia do Sacramento, conforme se disse no artigo XIV; e os índios de uma e outra parte terão a mesma liberdade para se irem ou ficarem, do mesmo modo, e com as mesmas qualidades, que o hão de poder fazer os moradores daquela praça; exceto que os que se forem perderão a propriedade dos bens de raiz, se os tiverem.
Artigo XIV: Sua Majestade Católica, em seu nome e herdeiros, cede à Coroa de Portugal para sempre tudo o que é ocupado pela Espanha, ou que por qualquer título ou direito possa pertencer a ele, em qualquer parte da terra que por Estes artigos são declarados pertencentes a Portugal; desde o monte dos Grandes Castelos e sua orla sul e costa do mar até a nascente e a principal origem do rio Ibicuí. E também produz todas e quaisquer cidades e estabelecimentos que foram feitos, pela Espanha, no ângulo de terra entre a margem norte do rio Ibicuí e o lado leste do Uruguai, e aqueles que podem ter sido fundados na margem leste do país. Rio Pepirí e a cidade de Santa Rosa, e quaisquer outros que possam ter sido estabelecidos, pela Espanha [...]
Artigo XVI: Das cidades ou vilas que Sua Majestade Católica produz na margem oriental do rio Uruguai, os missionários partirão com os móveis e os efeitos, levando consigo os índios para povoá-los em outras terras da Espanha; e os índios acima mencionados também podem carregar todos os seus móveis, bens e semi-bens, e as armas, pólvora e munição que eles têm; de que forma as aldeias serão entregues à Coroa de Portugal, com todas as suas casas, igrejas e edifícios, e a propriedade e posse da terra. Os que forem transferidos por ambas as Majestades, Católica e Fidelísima, nas margens dos rios Pequirí, Guaporé e Marañón, serão entregues nas mesmas circunstâncias que Colonia del Sacramento, conforme disposto no Artigo XIV; e os índios de ambos os lados terão a mesma liberdade de sair ou ficar, da mesma maneira e com as mesmas qualidades que os habitantes daquele lugar podem fazer; Somente quem sair perderá a propriedade do imóvel, se o fizer.